O rimegepant é o único antagonista do receptor CGRP do mundo que utiliza tecnologia patenteada de comprimido de desintegração oral e é o primeiro medicamento do mundo que pode ser usado tanto para o tratamento quanto para a prevenção de crises agudas de enxaqueca.
Em 27 de fevereiro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a comercialização de comprimidos de sulfato de remdesivir panicol sob a marca Nurtec® ODT.
Até o momento, as principais rotas sintéticas para o ingrediente farmacêutico ativo remepirida são duas rotas divulgadas pelo fabricante original, Bristol-Myers Squibb, usando (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-9-[[triisopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienepiridin-5-ona (composto 1) como material de partida.
Rota 1: O remegapan é preparado por meio de uma reação de seis etapas que envolve, entre outras coisas: redução do grupo cetona com borohidreto de sódio, cloração do grupo hidroxila com trifenilfosfina e N-clorossuccinimida, substituição do átomo de cloro com azida de sódio, dessiliconização com fluoreto de tetrabutilamônio, acoplamento e redução do grupo azida com trimetilfosfina. A rota é mostrada abaixo (Fig. 3):
Rota 2: Utilizando o composto 1 como material de partida, o remepam é sintetizado em três etapas (reação em uma única etapa de tetraisopropoxititânio, alumina e paládio sobre carbono para produzir o intermediário chave 2a, desproteção para produzir o intermediário chave 2b e acoplamento). A rota é mostrada abaixo (Figura 4):
Como pode ser observado na fórmula estrutural, a molécula do ingrediente farmacêutico ativo Remegapan possui três centros quirais. A criação de uma amina quiral na posição 5 do ciclo-heptano representa um desafio significativo para o aumento da produção do ingrediente farmacêutico ativo. Pesquisas futuras se concentrarão na melhoria do processo de síntese dos intermediários-chave 2a/2b.
A patente CN114957247A descreve um método para preparar os intermediários-chave 2a/2b: usando o composto 3a como material de partida, ocorre uma reação de abertura de anel estereosseletiva com um reagente de Lewis para formar o composto 3b, que então sofre uma reação de Suzuki, proteção por silanização, substituição e desproteção para fornecer o intermediário-chave 2b com um rendimento global de aproximadamente 54%. O método é mostrado abaixo (Figura 5):
A patente CN116768938A descreve um método para preparar o intermediário chave 2a: usando o composto carbonílico (4a) como material de partida, o intermediário 1 é preparado por redução, proteção TIPS e reação com 2,3-difluorobromobenzeno. O intermediário 1 sofre uma reação de redução-aminação assimétrica sob a ação de um catalisador complexante FeⅡ/EDTA e, em seguida, sofre amonólise com amônia aquosa a 20% para produzir o intermediário chave 2a (Figura 6a).
Em outra publicação (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), é descrito um método para preparar o intermediário chave 2b: usando o composto 2 como matéria-prima, o intermediário chave 2b é obtido via catálise AlⅢ/EDTA. O método é o seguinte (Fig. 6b):
As patentes CN116640811A/CN116083385A descrevem um método para a preparação dos intermediários-chave 2a/2b: utilizando o composto 1/2 como material de partida, os intermediários quirais-chave 2a/2b são gerados diretamente por meio de uma reação de transaminase em uma única etapa. Este processo não só apresenta uma etapa sintética curta, como também melhora significativamente a seletividade quiral e o rendimento dos intermediários-chave 2a/2b. Além disso, o método de preparação é caracterizado por condições de reação brandas e operações de pós-processamento seguras, atendendo aos requisitos de produção industrial (Fig. 7).
O composto alcoólico quiral 4b é um precursor dos principais intermediários de amina quiral 2a/2b. Atualmente, as rotas sintéticas disponíveis publicamente se dividem em duas categorias: químicas e quimioenzimáticas.
Na literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), a empresa que conduziu o estudo original descreveu uma rota para sintetizar 4b via redução assimétrica: usando 2,3-piridinodicarboxilato de dimetila (5a) como material de partida, o intermediário 4a foi obtido via reação de ciclização de Dieckmann e descarboxilação, e então o composto de álcool quiral foi sintetizado via redução assimétrica usando um catalisador metálico Rh-(R-Binapina)(COD)BF₄ com uma conversão de 100% e ee≥99,9% (Fig. 8).
Inicialmente, a empresa de pesquisa mencionou na patente CN102066358B que o composto dicetônico (4a) foi reduzido a 4b por um método enzimático, mas não divulgou informações específicas sobre a reação; posteriormente, foi relatado na literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que o composto dicetônico foi reduzido a 4b sob a catálise da cetona redutase ES-KRED-119 com um rendimento de reação de 81% e um valor ee de 99,2% (Figura 9).
A cetona redutase ES-KRED-119 utilizada no método enzimático acima foi adquirida da Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. A Shangke Biopharmaceutical modificou a enzima conforme a patente CN202410502187.9, e a concentração do substrato pode atingir 100 g/L.
A redução assimétrica enzimática é mais adequada às exigências industriais para a síntese de compostos alcoólicos quirais (4b). Estudos subsequentes concentraram-se na melhoria de catalisadores ou na triagem e otimização de redutases de cetona, que não serão discutidas em detalhes aqui.
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Data da publicação: 23/01/2026